En 1989 Félix-Gallardo fue detenido y procesado, lo que hizo que el cártel de Guadalajara se dividiera y que Guzmán se trasladara a Culiacán y fundara el cártel de Sinaloa, donde se consolidó como el líder del narcotráfico en México. El éxito de Guzmán en su infame negocio, al menos, igualó al del colombiano Pablo Escobar, que fue acribillado por la policía en 1993 después de desencadenar un reino de terror de una década en su país con el asesinato de cientos de policías, jueces, periodistas y políticos.
Esta banda luchó hasta hacerse con el control del narcotráfico en Guadalajara y desde comienzos de la década de 1990 transportó la droga procedente de los cárteles de Cali y Medellín (Colombia), a través de túneles entre Agua Prieta (Sonora, México) y Douglas (Arizona, EE.UU.).
En junio de 1991 fue detenido en la capital mexicana por la policía judicial, pero logró escapar después de sobornar con 100.000 dólares al entonces jefe de la policía de la capital, Santiago Tapia Aceves.
Después fue capturado en 1993 en Guatemala y entregado a México, donde se lo condenó a 12 años de prisión por un delito de cohecho.
Comenzó a cumplir la condena en el penal de máxima seguridad de Almoloya de Juárez, próximo a la capital, en la que se encontraban recluidos la mayoría de jefes del narcotráfico, aunque en 1995 fue trasladado al de Puente Grande, a las afueras de Guadalajara, y en 1997 se le impuso una nueva condena de 21 años de prisión.
Al ingresar en prisión, su hermano Arturo, alias "Pollo", lo sucedió en el control del cártel hasta su detención en septiembre de 2001; Arturo fue asesinado en 2004 en la cárcel.
Otro hermano, Miguel Ángel, alias "El Mudo", fue detenido en junio de 2005 y condenado a 13 años y tres meses de prisión en diciembre de 2009.
El 19 de enero de 2001, cuando sólo le restaban siete meses de condena, "El Chapo" se fugó de la prisión de Puente Grande a bordo de un camión de limpieza gracias a la ayuda prestada por algunos funcionarios del penal.
Era la primera vez en México que un recluso se evadía de un penal de máxima seguridad. Su fuga puso al descubierto una red de complicidades y corrupciones en los penales mexicanos entre funcionarios públicos y las mafias de la droga.
En enero de 2005, el entonces fiscal mexicano antidrogas, José Luis Santiago Vasconcelos, aseguró que Guzmán Loera e Ismael "El Mayo" Zambada se habían convertido en los nuevos jefes del cártel de Juárez tras desplazar a la familia Carrillo Fuentes.
Considerado por EE.UU. como el mayor narcotraficante del mundo, desde 2008 "El Chapo" era uno de los más buscados por el Departamento del Tesoro de ese país, que lo ubica como el enemigo público número uno desde la muerte de Osama Bin Laden.
Tras la desaparición del líder de Al Qaeda, Guzmán pasó así a encabezar el ranking de "los nuevos 10 más buscados" de EE.UU., que lo describió como "implacable y determinado".
En varias operaciones de la Policía y el Ejército de México se había estrechado el cerco para su captura, y fueron numerosos los rumores de su detención, siempre desmentidos, así como de la existencia de una posible trama corrupta que con su poder económico podría haberle dado abrigo.
La revista Forbes también lo clasifica entre los hombres más adinerados del mundo, con una fortuna estimada en al menos 1.000 millones de dólares.
Entre sus excentricidades y lujos, las autoridades le decomisaron en 1993 un zoológico en su domicilio particular, en el que había tres osos negros, tres pumas, dos jaguares, varios caballos árabes, dos tigres, cuatro leones y numerosos ciervos, renos, chivos, borregos, avestruces, llamas y pavos reales.
