En 1955, luego del golpe de Estado que derrocó a Perón, Cafiero fue preso político durante un año, y fue parte de la denominada "resistencia peronista".
En 1973 fue nombrado presidente de la Caja Nacional de Ahorro y Seguro. Al año siguiente, se desempeñó como secretario de Comercio de la Nación; interventor federal de la provincia de Mendoza; ministro de Economía de la Nación (entre 1975 y 1976) y
finalmente Embajador ante la Santa Sede en 1976, cargo al que debió renunciar debido al golpe militar de ese año. Con la restauración de la Democracia, en 1983, Cafiero lideró el
Movimiento Unidad, Solidaridad y Organización (MUSO). Recién en ese año se le presentó la oportunidad de ser precandidato presidencial, pero en la Provincia de Buenos Aires su sector fue derrotado por Herminio Iglesias y José Amerise.
Después de aquella derrota, fundó junto a otros dirigentes del peronismo, la "Renovación Peronista".
En las elecciones legislativas de 1985, encabezó la lista de Diputados Nacionales de la Provincia de Buenos Aires por el Frente Renovador Justicialista. Fue electo Diputado Nacional hasta 1987, año en el que tuvo una actuación destacada apoyando al gobierno de Raúl Alfonsín, durante el levantamiento carapintada que puso en riesgo la democracia argentina. Ese mismo año fue elegido gobernador bonaerense. Asimismo, en ese año fue elegido Presidente del Consejo Nacional del Partido Justicialista. Con la gesta de la renovación peronista, logró democratizar al partido, y por primera vez en la historia se permitió elegir candidatos a presidente y vicepresidente por el voto directo de los afiliados.
En 1988 volvió a precandidatearse a Presidente de la Nación con la fórmula Antonio Cafiero – José Manuel De La Sota.
Pero, otra vez fue derrotado, en esta oportunidad por la fórmula de Carlos Menem-Eduardo Duhalde. En 1991 fue designado embajador en la República de Chile, cargo que desempeñó hasta 1993, año en que ejerció como Senador Nacional hasta 2001.
En 2002 renovó su banca, Desde 2005 se desempeñaba como presidente honorario de la Conferencia Permanente de los Partidos Políticos de América Latina y el Caribe (COPPAL).