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Tenía 59 años y padecía un cáncer terminal de colón. En el año 2012 fue diagnosticado de la enfermedad y desde aquel entonces realizó importantes donaciones a ONG´S
El escritor murió el domingo por la tarde. A lo largo de su carrera, obtuvo nueve premios Emmy, siete por la serie animada "Los Simpsons" y dos por "The Tracey Ullman Show".
En 1989 creó "Los Simpsons" junto a Matt Groening y participó en la realización de la serie hasta 1993. Fue diseñador de personajes, consultor creativo, supervisor, desarrollador y escritor. "Sam Simon me enseñó todo sobre la escritura de animación y mucho más sobre la vida", aseguró Al Jean, productor de la reconocida serie.
En los últimos años, Simon trabajó como consultor ejecutivo para la comedia de Charlie Sheen "Anger Management" y también participó como director en episodios de la serie en 2012.
Samuel Simon creció en Beverly Hills y Malibu. Estudió en la Universidad de Stanford y, simultáneamente, se desempeñó como caricaturista para el diario escolar y como caricaturista deportivo para "El Cronista" de San Francisco.
Simon además era un devoto de los animales. Creó la fundación "Sam Simon" con el fin de rescatar mascotas de la calle y brindarles asistencia veterinaria. En 2012, cuando le diagnosticaron su cáncer terminal, comenzó a comprar zoológicos y circos con la finalidad de liberar a los animales y devolverlos a su hábitat natural.