A poco de asumir el gobierno, Alfonsín impulsó la anulación de la autoamnistía dictada por los militares y creó la Comisión Nacional sobre la Desaparición de Personas (ONADEP), que tuvo el objetivo de investigar los crímenes cometidos durante el terrorismo de estado.
En 1984 se publicó Nunca Más, el informe de dicha comisión, y al año siguiente se llevó a cabo el histórico juicio a las juntas militares que condenó a los principales jerarcas del régimen y que ubicó al país en el sitial de las pocas naciones del mundo que juzgaron a los responsables de cometer genocidios.
Sin embargo, la política de derechos humanos tuvo su límite en las leyes de impunidad (Obediencia Debida y Punto Final) que, asediado por dos intentos de golpe militar, Alfonsín se vio obligado a enviar para su sanción al Congreso.
El Plan Austral y el proceso de sustitución de importaciones y de reindustrialización del país, se vio interrumpido por un creciente proceso inflacionario y dificultades fiscales.
El gobierno radical también debió soportar, en enero de 1989, otro hecho que deterioró aún mas su frágil situación: fue el copamiento del regimiento de La Tablada por parte de un grupo armado que respondía al MTP, bajo la excusa de la defensa del orden democrático, frente a un hipotético nuevo intento de golpe de Estado.
Pero el deterioro de la economía seguía su curso y en un último intento por rencauzarla el gobierno lanzó el Plan Primavera, que fracasó en medio de un golpe de mercado, caracterizado por la hiperinflación, la corrida cambiaria, el crecimiento de la pobreza y los saqueos a supermercados.
La crisis provocó el adelantamiento de los comicios presidenciales al 14 de mayo de 1989 y Alfonsín cedió el poder a Carlos Menem seis meses antes del final de su mandato.
Lejos del poder, el líder radical continuó gravitando en la vida interna de su partido y en el orden nacional, firmó junto a Carlos Menem el Pacto de Olivos, que posibilitó la reforma constitucional de 1994 y la reelección presidencial.
Además, fue uno de los actores fundamentales de la Alianza entre la UCR y el FREPASO, que llevó a Fernando de la Rúa a la Casa Rosada, gobierno del que Alfonsín tomó distancia disgustado por el continuismo respecto de las políticas neoliberales del menemismo y que desencadenaron la brutal crisis del 2001.
Sobre el final de sus días, Alfonsín fue homenajeado por la presidenta Cristina Fernández de Kirchner con un emotivo acto en la Casa Rosada y la colocación de la imagen del ex presidente en el Salón de los Bustos.