Después fue capturado en 1993 en Guatemala y entregado a México, donde
se lo condenó a 12 años de prisión por un delito de cohecho.
Comenzó a cumplir la condena en el penal de máxima seguridad de
Almoloya de Juárez, próximo a la capital, en la que se encontraban recluidos la mayoría de jefes del narcotráfico, aunque en 1995 fue trasladado al de
Puente Grande, a las afueras de Guadalajara, y en 1997 se le impuso una nueva condena de 21 años de prisión.
Al ingresar en prisión, su hermano Arturo, alias "Pollo", lo sucedió en el control del cártel hasta su detención en septiembre de 2001;
Arturo fue asesinado en 2004 en la cárcel.
Otro hermano,
Miguel Ángel, alias "El Mudo", fue detenido en junio de 2005 y condenado a 13 años y tres meses de prisión en diciembre de 2009.
El 19 de enero de 2001, cuando sólo le restaban siete meses de condena, "El Chapo" se fugó de la prisión de Puente Grande a bordo de un camión de limpieza gracias a la ayuda prestada por algunos funcionarios del penal.
Era la primera vez en México que un recluso se
evadía de un penal de máxima seguridad. Su fuga puso al descubierto una red de complicidades y corrupciones en los penales mexicanos entre funcionarios públicos y las mafias de la droga.
En enero de 2005, el entonces fiscal mexicano antidrogas,
José Luis Santiago Vasconcelos, aseguró que Guzmán Loera e Ismael "El Mayo" Zambada se habían convertido en los nuevos jefes del cártel de Juárez tras desplazar a la familia Carrillo Fuentes.
Considerado por EE.UU. como el mayor narcotraficante del mundo, desde 2008 "El Chapo" era uno de los más buscados por el
Departamento del Tesoro de ese país, que lo ubicó como el enemigo público número uno desde la muerte de
Osama Bin Laden.
Tras la desaparición del líder de Al Qaeda, Guzmán pasó así a encabezar el ranking de "los nuevos 10 más buscados" de EE.UU., que lo describió como "
implacable y determinado".
En varias operaciones de la Policía y el Ejército de México se había estrechado el cerco para su captura, y fueron numerosos los rumores de su detención, siempre desmentidos, así como de la existencia de una posible trama corrupta que con su poder económico podría haberle dado abrigo.
La revista
Forbes también lo clasifica entre los hombres más adinerados del mundo, con una fortuna estimada en al menos
1.000 millones de dólares.
Entre sus excentricidades y lujos, las autoridades le decomisaron en 1993 un zoológico en su domicilio particular, en el que había tres osos negros, tres pumas, dos jaguares, varios caballos árabes, dos tigres, cuatro leones y numerosos ciervos, renos, chivos, borregos, avestruces, llamas y pavos reales.
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